Comparative evolutionary pharmacogenetics of CYP2D6 in Ngawbe and EmberaAmerindians of Panama and Colombia:role of selection versus drift in world populations

Abstract

eng: The development of CYP2D6 has been attributed to the need of earth-dwelling animals to detoxify toxic xenobiotics (phytoalexins) present in plants. This hypothesis has been extrapolated to humans, but is yet unconfirmed. Therefore, we studied two Amerindian populations as the best available model to test the effect of selection through diet on human CYP2D6 evolution. The frequency of sparteine poor metabolizers in Ngawbe was 4.4% (n = 344), while the frequency in Embera was 2.2% (n = 153). Among Ngawbe and Embera, CYP2D6*4 (allelic frequencies for each tribe, respectively: 0.171; 0.14), CYP2D6*6 (0.005; 0.011) and CYP2D6*10 (0.175; 0.069) were detected, while CYP2D6*3, CYP2D6*5, CYP2D6*9 and CYP2D6*16 were absent. All poor metabolizers possessed either CYP2D6*4 or CYP2D6*6 and there were no disagreements between genotypic and phenotypic data. The total frequency of mutant alleles showed no difference among Amerindians or when compared to Caucasians. It was higher than in Chinese, since the frequency of CYP2D6*4 was higher in Amerindians. XbaI restriction fragment length polymorphisms haplotypes were very homogeneous in Amerindians, because the only fragment that hybridized with the CYP2D6 cDNA probe was the 29 kb (not 42/44 kb or 11.5/13 kb). This indicated no gene cluster recombinations that generate insertions or deletions. We propose that in earlier hominids and humans, CYP2D6 had increasingly become a vestigial characteristic unconstrained by dietary stressors, as a result of cultural survival strategies. Human CYP2D6 evolution was preferentially affected by random genetic drift, and not by adaptive or purifying selection.

spa: El desarrollo del CYP2D6 se ha atribuido a la necesidad de los animales terrestres de desintoxicar los xenobióticos tóxicos (fitoalexinas) presentes en las plantas. Esta hipótesis se ha extrapolado a los humanos, pero aún no se ha confirmado. Por lo tanto, estudiamos dos poblaciones amerindias como el mejor modelo disponible para probar el efecto de la selección a través de la dieta en la evolución del CYP2D6 humano. La frecuencia de metabolizadores pobres de esparteína en Ngawbe fue del 4,4% (n = 344), mientras que la frecuencia en Embera fue del 2,2% (n = 153). Entre los Ngawbe y los Embera se detectó el CYP2D6*4 (frecuencias alélicas para cada tribu, respectivamente: 0,171; 0,14), el CYP2D6*6 (0,005; 0,011) y el CYP2D6*10 (0,175; 0,069), mientras que el CYP2D6*3, el CYP2D6*5, el CYP2D6*9 y el CYP2D6*16 estaban ausentes. Todos los metabolizadores pobres poseían el CYP2D6*4 o el CYP2D6*6 y no hubo discrepancias entre los datos genotípicos y fenotípicos. La frecuencia total de alelos mutantes no mostró diferencias entre los amerindios ni en comparación con los caucásicos. Fue mayor que en los chinos, ya que la frecuencia de CYP2D6*4 fue mayor en los amerindios. Los haplotipos de los polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción XbaI fueron muy homogéneos en los amerindios, ya que el único fragmento que hibridó con la sonda de ADNc CYP2D6 fue el de 29 kb (no el de 42/44 kb ni el de 11,5/13 kb). Esto indica que no hay recombinaciones de grupos de genes que generen inserciones o deleciones. Proponemos que en los primeros homínidos y en los humanos, el CYP2D6 se había convertido cada vez más en una característica vestigial no limitada por los estresores de la dieta, como resultado de las estrategias culturales de supervivencia. La evolución de la CYP2D6 humana se vio afectada preferentemente por la deriva genética aleatoria, y no por la selección adaptativa o purificadora.